JACS 陕师大赵玉明课题组三尖杉二萜类天然产物CephanolideB和C的首次全合成
导读
近日，陕西师范大学化学化工学院的赵玉明副教授课题组在美国化学会志（J. Am. Chem. Soc）上发表高水平文章，报道了他们团队在复杂天然产物全合成方面的新突破。作者以商业可得的5-溴-2-甲基茴香醚为起始原料，完成了三尖杉二萜类复杂天然产物Cephanolides B 和 C的首例全合成，其关键策略包括钯催化的串联环化反应，这能够有效地构建在整个三尖杉二萜类家族天然产物中顺式并环的6-5-6三环体系。此外，位点选择性的后期sp3 C-H键氧化则是Cephanolide C全合成中的另一个关键步骤，整条合成路线非常的简洁高效，文章链接DOI: 10.1021/jacs.8b03015。
三尖杉家族植物中存在着许多结构多样的天然产物，它们具有多种生物活性，特别是具有潜在的抗肿瘤活性。在这些天然产物中，三尖杉二萜类化合物则是一类相对稀少且结构迷人的天然产物。其中的第一例天然产物Harringtonolide (1) 分离于1978 年，对人体的KB 细胞具有显著的活性(IC50 = 43 nM)。
图 1 目标分子及其合成策略
近期，岳建民院士课题组从粗榧中分离出了结构新颖独特的二萜类天然产物Cephanolides A-D，如图1所示，相比与其它三尖杉二萜类天然产物，这些天然产物含有罕见的苯环A环结构，具有复杂的刚性四环碳骨架，其中包括了顺式并环的BCD环系、五个或六个连续手性中心的环己烷环D环以及一个桥环内酯结构单元E环。由于粗榧科二萜有趣的化学结构和潜在的生物活性，使其成为一类极具吸引力和挑战性的全合成目标分子。目前，只有澳大利亚国立大学Mander课题组、美国威斯康辛大学唐卫平课题组和兰州大学翟宏斌课题组报道了 Harringtonolide (1) 的全合成，Cephanolides A-D还没有全合成报道，因此，赵玉明课题组希望发展新的高效的方法来构建Cephanolides A-D中的五环核心骨架，进而完成其全合成。其核心策略如图1所示，从化合物7出发，经由钯催化的Heck类型反应/插羰/碳氢键活化的串联反应构建分子中核心的BCD三环体系。
图 2 关键中间体6的合成
具体合成路线如图2所示，首先从商业可得的5-溴-2-甲基茴香醚出发，与烷基溴化锌8进行Negishi偶联反应，随后苯环引入碘，以两步88%的收率得到酯化合物9。接着化合物9在酯羰基α-位引入酯基，随后与3-戊烯-2-酮在Cu(OTf)2条件下发生Robinson环化以78％的总收率得到化合物10，dr值为4:1。令人高兴的是，10经过立体选择性Luche还原生成容易柱分离的烯丙醇，从而得到单一异构体11。紧接着在70 ℃下用NaOH水溶液水解化合物11，然后在EDCI条件下内酯化，得到所需的前体化合物12，总收率为62％。以上七步反应只需四次过柱纯化，并能以克级规模制备内酯12。得到大量的内酯化合物12后，作者便开始以标准的Heck条件Pd(OAc)2，PPh3，K2CO3，PhMe在一氧化碳氛围下尝试钯催化串联环化反应。
惊喜地是，反应在该条件下能顺利进行，但得到非预期的产物非对映异构体化合物13，并由单晶确定了其结构和立体化学。有趣的是，加入碳酸银作为添加剂，也能得到少量的目标产物6。这可能是由于化合物12中靠近内酯的烯烃（C1=C10）表面空间位阻较小所导致的。因此，作者将内酯12经DIBAL-H还原成醛14，随后在PPTS条件下形成单一非对映异构体半缩醛15，其单晶结构显示了C18甲氧基的方向，将增加烯烃一个面的空间位阻。然后15在钯催化串联环化条件下，顺利得到单一非对映异构体16，产率高达91%，还可以实现2克规模的制备。这一新颖的串联Heck反应是首例以芳环为终止结构的钯催化串联环化反应。随后化合物16在BF3·OEt2, m-CPBA条件下氧化得到关键中间体化合物6。
图 3 钯催化串联环化反应的初步底物范围考察
为了进一步研究该串联环化反应的性质，作者也进行了底物的考察，如图3所示，对于环状的烯烃，无论是烯酮活化形式还是非活化的，在标准条件下，都没有得到四环化合物，而是得到了三环化合物（entry 1-3），这也说明该串联反应的第一步确实是Heck反应启动的。作者还制备并研究了三种具有不同芳香电子特性的内酯桥连双环烯烃底物（17g-17i）（entry 6-8），令人高兴的是，所有这些双环底物在标准条件下都得到了所需的产物（18g-18i）。 很容易发现该串联反应效率的高低主要依赖于芳环的电负性。
图 4 串联环化反应可能的机理
根据实验结果，作者也提出了可能的反应机理，如图4所示，芳基卤代物先发生Heck类型的反应后，插羰形成酰基钯物种，接着发生傅克类型的反应，最后还原消除得到产物，这也和当芳环上带有吸电子基时，产率降低的实验结果是一致的。
从重要中间体6出发，如图5所示，Et3SiH、TfOH条件下还原酮羰基得到化合物26，然后用BBr3脱甲氧基保护，以95%收率得到目标产物Cephanolide B。完成Cephanolide B的全合成之后，作者把目标瞄准了具有更高氧化态的Cephanolide C。考虑到化合物26上C10位sp3C-H键的空间位阻和电子效应，作者希望通过区域选择性苄位氧化在C10位上引入羟基。经过大量条件筛选发现，将溶于CH2Cl2/H2O(v/v=1:1)混合溶液的DDQ和化合物26在室温搅拌10小时后能以75%的收率得到化合物27，其结构和立体化学由单晶予以确证。接下来，PCC氧化C-7苄位，以64%的产率形成酮28。化合物28通过用BCl3和TBAI脱去甲氧基保护，然后用Tf2O酯化经两步57%的收率生成三氟甲磺酸酯29。最后，在Et3SiH和醋酸钯条件下拿掉29中的OTf，以91％收率得到天然产物Cephanolide C。
图 5 Cephanolide B和Cephanolide C的全合成
总结：赵玉明课题组分别以13步和17步的最长线性步骤首次实现了三尖杉二萜类天然产物Cephanolide B和Cephanolide C的全合成。其关键步骤为作者自己开发的新颖的钯催化串联环化反应，能一步快速构建Cephanolide B和C共同的五环核心骨架。在Cephanolide C的全合成中，后期区域选择性的sp3C-H键氧化是安装C-10和C-7氧原子的关键。整个合成过程非常简洁高效，这对于三尖杉二萜类家族天然产物的多样性全合成及系统性生物活性研究都具有重要意义。
赵玉明课题组
赵玉明，副教授，2005年毕业于兰州大学化学化工学院化学基地班，获理学学士学位，同年被保送到兰州大学功能有机分子化学国家重点实验室硕博连读，师从涂永强院士从事复杂天然产物的全合成研究。2010年6月博士毕业后，选留兰州大学从事教学和科研工作。2011年5月至2012年8月，在香港科技大学孙建伟教授研究小组从事手性氮杂卡宾的不对称催化反应研究。2012年11月至2014年12月，在美国加州大学伯克利分校Thomas J. Maimone教授研究小组从事复杂活性天然产物的全合成研究。2015年1月至今，在陕西师范大学化学化工学院从事教学和科研工作。目前主要研究兴趣为天然产物全合成、天然产物合成导向的有机合成方法学，迄今已在 J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Org. Lett. 等国际顶级刊物上合作发表学术论文20余篇。曾获2008年兰州大学“翰宇奖学金”，2009年甘肃省“李政道奖学金”等多项奖励，2017年入选陕西省“百人计划”。
注：本文经赵玉明老师审阅，特此感谢。
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